哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所转化医学科学教授David Corey说。
基因编辑将成有力武器遗传性耳聋的主要致病原因是由于决定耳聋的基因位点出现了异常的排序,使得正常表达机制出现了异常。贺林称,目前,已搞清楚或部分搞清楚的遗传性耳聋所涉及的基因就有上百种,这些异常往往要在特定环境的诱导下发生,比如在药物、事故、灾害、环境等因素的作用下。治疗遗传性耳聋的最大难点是基因出了问题,因此这些年发展起来的基因编辑为治愈遗传性耳聋提供了有力的武器和光明的前景。贺林说。
在此次研究中,出生不久就接受基因编辑治疗的两个月小鼠,听力与健康小鼠几乎无差别,6个月的小鼠仍可保持对低频声音的正常听力,部分小鼠在接受治疗后的近一年里可保持稳定的听力。而在不干预的情况下, 贝多芬小鼠 1个月大时就开始降低对高频声音的反应,6个月左右完全失聪。值得关注的是,DNA分析结果显示,基因编辑仅发生在具有Tmc1突变的小鼠内耳细胞中。在接受注射但没有突变的小鼠中没有检测到编辑变化,且没有听力损失,表明该基因编辑方法具有极高的精确度和安全性。针对等位基因的致聋突变,可通过基因编辑技术的双重特异性识别策略,显著提高基因编辑技术的功效、安全性和稳定性。复旦大学生物医学研究院副教授张文对《中国科学报》点评道,这种方法可以特异性靶向单核苷酸突变的等位基因,不仅适用于Tmc1突变造成的遗传性耳聋患者,也有望治疗由单点基因突变而引起的另外15种遗传性耳聋,同样也有可能对五分之一的人类显性基因缺陷(3759种)进行识别和治疗。
该研究为一系列遗传疾病的治疗打开了大门,只要是由基因单拷贝引起的遗传缺陷,都有可能在此基础上开发高特异的靶向治疗。Holt认为,这将是真正的精准治疗。贺林和张文也纷纷对记者表示,这种高度特异和高度靶向的优化方法,为精确治疗由单个基因拷贝突变引起的显性遗传疾病奠定了基础,具有广泛应用前景,非常令人期待 。
不过,张文同时指出,国内对耳聋基因开展基因编辑治疗的例子尚不多见,但对眼睛失明和地中海贫血的基因编辑治疗正在进行一些尝试性工作。例如,中科院神经科学研究所研究员杨辉等人就提出了DNA单碱基编辑的问题和改进方法;北京大学生命科学学院教授魏文胜等人也提出新型的RNA单碱基编辑策略,改善了脱靶效应和安全性;中科院神经科学研究所研究员仇子龙等人还提出高效率的新型基因编辑具有解决遗传性致盲的潜力,这些研究都为将来的临床试验带来了更多的希望。临床应用仍需慎重实际上,基因编辑对于治疗人类疾病也只是迈出万里长征的第一步,研究人员提醒道, 特别是这样高精度的基因编辑疗法在用于人体之前,仍然还有许多研究工作要做。贺林等专家也指出,该方法虽然在小鼠模型和人细胞系上成功实现了基因编辑,并且能保持半年到一年的稳定功效,但在推广到临床试验之前,针对人体细胞或灵长类动物,增加时间和样本量进行毒性、功效稳定性试验,以及免疫原性的测试,也许是更为安全的策略。据报道,俄罗斯科学家针对另一种缺陷基因GJB2,准备用编辑方法治疗婴儿先天性耳聋,但在贺林及张文看来,虽然该技术有一定可行性,但风险可能大于收益。他们认为,很多遗传疾病可以通过体外受精、筛选胚胎的方法来预防,不需要进行基因编辑。另外,专家们还强调,即使将来会考虑对成年人甚至婴幼儿的可行性治疗,但进行人类胚胎的基因编辑目前应当极力避免或禁止。总之,基因编辑人类胚胎应极为谨慎,技术还有待进一步成熟,而且必须符合伦理要求。要把治疗遗传性耳聋高效向前推进,遗传检测、遗传咨询和遗传治疗(基因编辑)三者齐头并进,将是最终取胜的法宝。贺林强调说。
相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41591-019-0500-9.《中国科学报》 (2019-08-19 第5版 医药健康)