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妊娠期出现甲状腺功能亢进时，首选抗甲状腺药物（ATD）治疗。孕妇Graves病治疗时需要权衡母婴妊娠结局，预防相关并发症，其中ATD使用相关出生缺陷受到人们的关注。多年前就发现甲巯咪唑（MMI）和卡比马唑（CMZ）在孕早期的使用导致了特异的胚胎异常及严重的出生缺陷，但相关的观察性研究报告直到十年后才发表。这些发现挑战了孕妇甲亢的临床治疗手段，因为出生缺陷与甲亢的药物治疗（MMI/CMZ/PTU）有关，相应的临床指南正在修订，针对这些潜在致畸副作用的治疗方法需要权衡利弊，虽然关于妊娠早期ATD停药的证据明显还不足，但出生风险增加与使用MMI/CMZ相关缺陷描述一致，人群观察和动物实验关于丙基硫氧嘧啶（PTU）的使用与出生缺陷的风险关系展示不同的结果。鉴于妊娠早期抗甲状腺药物（ATD）治疗与婴儿出生缺陷有关，我们想搞清楚不同类型的ATD和出生缺陷风险之间的关系，丹麦的研究人群进行了相关研究。
研究方法
该研究纳入1997-2016年期间丹麦全国范围内登记册（NRBC）1242353名儿童，最终纳入分析的包含1997-2003年期间丹麦国家出生队列研究（DNBC）的8830名儿童和2011-2015年来自北丹麦的妊娠队列研究（NDRPC）的14483名儿童（图1）。
图1 研究人群选择流程图
该研究分为暴露组和非暴露组，暴露组为孕早期因为母亲甲亢疾病使用ATD，从怀孕开始到孕10周内的药物处方信息，以及MMI / CMZ和PTU具体使用情况，非暴露组为母亲没有被诊断甲亢的儿童，没有相关的药物处方信息。
研究者同时关注这些患者的TSH和T4水平，主要的观察指标为儿童在两岁前确诊的出生缺陷，这些缺陷涉及眼睛、面部和颈部、循环系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、肌肉骨骼系统、皮肤等。
最后对数据进行统计分析，亦考虑患者的年龄、母亲是否为丹麦出生、吸烟情况、体质指数和糖尿病史等相关信息。
孕早期甲状腺功能异常可能与出生缺陷关系不大
1. ATD和出生缺陷：在NRBC中，共有2718名（0.2%）儿童的母亲在妊娠早期接触过ATD，其中MMI是最常使用的药物，在整个队列研究期间，MMI和PTU的使用率对比从之前的2.0到最后的1.8。NDRPC组总共有83875名儿童（6.8%）在2岁前被诊断为出生缺陷，在整个研究期间，出生缺陷的概率呈上升趋势（图2）。
图2 1997-2015年丹麦活产儿童中2岁前确诊出生缺陷的患病率（所有类型组合及ATD相关的亚型）
对于特定的先天缺陷亚型，与ATD的使用相关性并不那么明显。对所有的出生缺陷进行评估，接触MMI药物与出生缺陷明显相关。当分析PTU药物时，与先前队列中未暴露组相比，暴露组被观察到更高的出生缺陷发生率，但到扩展队列时，相关性减弱。出生缺陷的总体频率在未暴露儿童中为6.7%（95% CI：6.7%-6.8%），在妊娠早期接触MMI/CMZ 的孕期后代中出生缺陷为9.6%（95%CI：8.2%-11.2%），在妊娠早期接触PTU的孕期后代中出生缺陷为8.3%（95%CI：6.7%-10.3%）。在亚组分析中，MMI暴露与7个器官系统先天缺陷相关，而PTU相关的先天缺陷仅表现在面部、颈部以及泌尿系统畸形相关。
2.母体甲状腺功能和出生缺陷：对DNBC和NDRPC中孕期甲状腺功能和出生缺陷的相关性进行探讨。DNBC中甲状腺功能异常为12.5％，在NDRPC中甲状腺功能异常为15.1％。随机队列和DNBC（12.4% vs. 12.6%，p=0.8）和NDRPC（15.1 vs. 15.4%，p=0.8）的出生缺陷病例与妊娠早期母体甲状腺功能异常的发生率相似。在这两组中，甲状腺功能异常率和出生缺陷发生率没有差异。该研究发现，除了在DNBC中明显的甲状腺功能减退之外，孕期甲状腺功能不全的亚组与出生缺陷之间没有相关性。
小结
该研究的结果发现妊娠早期使用ATD导致出生缺陷的风险增加，并且针对MMI和PTU造成的先天缺陷类型进行了分析。以前有研究表明（1984年发表），母亲的甲状腺功能亢进症不受控制可能会导致先天性畸形，并且MMI治疗的有益作用超过其致畸性风险。然而，该研究并不支持孕期甲状腺功能异常增加出生缺陷的风险。此外，还有些Graves病女性在孕期出现明显的甲状腺功能减退，也可增加出生缺陷的危险，这主要集中在循环系统，会增加后代先天性心脏病的风险，推测这可能与甲亢治疗后导致甲减相关。
医脉通编译整理自：Andersen SL, KnΦsgaard L;Olsen J,et al. Maternal Thyroid Function, Use of Antithyroid Drugs in Early Pregnancy, and Birth Defects[J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2019 , 104 ( 12 )：6040-6048.
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